فاژ درمانی

فاژ درمانی یا ویروس درمانی استفاده از باکتریوفاژها برای درمان عفونت های مختلف باکتریایی است.

تاریخچه

اگرچه مفهوم استفاده از ویروس‌های باکتریایی برای درمان عفونت‌های باکتریایی اخیراً به عنوان جایگزینی برای آنتی‌بیوتیک‌ها در نظر گرفته شده است، این روش در طب غربی سابقه بحث‌انگیز دارد. با این حال، دانش و کاربرد فعلی فاژ درمانی بسیار فراتر از روش های سنتی پیشرفت کرده است. مفهوم فاژ درمانی در واقع با اولین کشف باکتریوفاژها توسط Twort و d’Herelie در سال 1917 آغاز شد.

کاربرد

با گذشت زمان، استفاده از فاژ درمانی برای طیف وسیعی از پاتوژن های مهم بالینی بر اساس تحقیقات اخیر با استفاده از مدل های حیوانی ادامه یافته است. آزمایشات انسانی برای فاژ درمانی تقریباً یک قرن پیش آغاز شد و در حال حاضر برای درمان پاتوژن های باکتریایی رایج مانند استافیلوکوکوس اورئوس، انتروکوک، پروتئوس و سودوموناس آئروژینوزا استفاده می شود.

کاربردهای موثر فاژ درمانی از جراحی تا درمان گوارشی که می تواند هم درمانی و هم پیشگیری کننده باشد را شامل می شود. اگرچه هنوز هیچ محصول فاژ درمانی برای استفاده بالینی در انسان تایید نشده است، آماده سازی فاژ تجاری به عنوان عوامل کنترل زیستی در صنایع غذایی استفاده شده است. این فرآورده‌ها علیه پاتوژن‌های رایج غذایی مانند سالمونلا، کمپیلوباکتر و لیستریا مونوسیتوژنز استفاده می‌شوند. فاژ درمانی اغلب با آنتی بیوتیک ها مقایسه می شود، و اشاره شده است که فاژ درمانی مزایای مختلفی نسبت به آنتی بیوتیک ها دارد.

عوارض جانبی فاژ درمانی کمتر یا بدون عوارض است و فاژها حتی بر روی جمعیت باکتریایی موجود در بیوفیلم ها نیز موثر هستند. علاوه بر استفاده از فاژها در برابر عفونت های باکتریایی، استفاده از آنزیم های لیتیک رمزگذاری شده با فاژ نیز انجام می شود. این آنزیم ها شبیه لیزوزیم آنزیم یوکاریوتی ضد میکروبی هستند که باعث لیز سلول های باکتریایی می شود.

اصول فاژ درمانی

اصول اساسی استفاده از فاژ درمانی به عنوان یک روش ممکن برای درمان و پیشگیری از عفونت باکتریایی، استفاده از باکتریوفاژها برای از بین بردن سلول های باکتریایی درگیر در عفونت است. علاوه بر این، آنزیم های رمزگذاری شده فاژی مختلفی وجود دارد که می توانند برای لیز سلول های باکتریایی نیز تجویز شوند. اصل فاژ درمانی را می توان به دو روش مختلف بسته به استفاده از فاژ (درمان فعال) یا آنزیم های رمزگذاری شده با فاژ توضیح داد.

1- اصل فاژ درمانی فعال

استفاده از فاژها به عنوان یک روش درمانی با تجویز فاژها آغاز می شود. فاژها در عرض 4-2 ساعت به جریان خون (از دوز خوراکی) می رسند و در حدود 10 ساعت در اندام های داخلی پیدا می شوند. فعالیت باکتری کش فاژها نتیجه تکثیر ویروس ها از طریق چرخه لیتیک در سلول میزبان است. مطالعات نشان داده اند که همه فاژها به طور مشابه تکثیر نمی شوند و ممکن است تفاوت های عمده ای در چرخه لیتیک و لیزوژنیک صفحات وجود داشته باشد. لیز باکتری میزبان از طریق چرخه لیتیک فرآیند پیچیده ای است که توسط مجموعه ای از وقایع شامل چندین ژن ساختاری و تنظیمی ایجاد می شود. با این حال، برای تعیین کارایی عوامل، مقادیر مختلفی وجود دارد که باید درک شود.

آ. آستانه چگالی تکثیر

رشد جمعیت فاژ به تراکم باکتری بستگی دارد.

افزایش جمعیت فاژ با افزایش جمعیت باکتریایی تا حدی اتفاق می افتد که آستانه نامیده می شود. آستانه تعیین می کند که آیا احتمال یک فاژ آزاد می تواند یک سلول باکتریایی حساس را ملاقات کرده و آن را آلوده کند یا خیر، بیشتر از احتمال از بین رفتن فاژ از سیستم است. بنابراین، موفقیت فاز درمانی فعال نه تنها به نوع فاژ و باکتری درگیر، بلکه به تراکم باکتری در هر زمان بستگی دارد.

ب. زمان بندی بهینه

نکته دیگری که در فاژ درمانی فعال باید در نظر گرفت، زمان استفاده از فاژها به گونه ای است که در برابر گونه های باکتریایی فعال باشند. تلقیح فاژها باید در زمان خاصی انجام شود که تراکم باکتری به مقدار خاصی می رسد که در حد آستانه برای فاژها است. این زمان را زمان تکثیر می گویند و بدین ترتیب تلقیح فاژها باید در نقطه ای نزدیک به زمان تکثیر انجام شود.

2- اصل آنزیم های رمزگذاری شده با فاژ

دو دسته اصلی از لیزین فاژ وجود دارد که در لیز سلول های باکتریایی نقش دارند.

پروتئین ها پروتئین گذرنده هولین (transmembrane protein holin) و هیدرولاز پپتیدوگلیکان دیواره سلولی (peptidoglycan cell wall hydrolase) به نام اندولیزین (endolysin) هستند. این پروتئین ها با هم در تحریک لیز سلول باکتری کار می کنند. پروتئین هولین به عنوان یک ساعت مولکولی در چرخه لیتیک عمل می کند. در طول مونتاژ ویروس در سلول باکتری، مولکول های آنزیم در غشای سلولی تجمع می یابند. همانطور که چرخه لیتیک ادامه می یابد، پروتئین باعث باز شدن سمت سیتوپلاسمی غشای سلولی می شود، بنابراین به پروتئین های لیزین اجازه می دهد به دیواره سلولی دسترسی پیدا کرده و هیدرولیز کنند.

این پروتئین ها در برابر سلول های یوکاریوتی سریع، قوی و غیرفعال هستند که علاقه به استفاده از آنها را به عنوان عوامل درمانی افزایش می دهد. نشان داده شده است که استفاده از لیزین های فاژ و ضد میکروب ها در برابر باکتری های مختلف موثرتر از استفاده از آنتی بیوتیک ها به تنهایی است.

مزایای فاژتراپی

باکتری هایی که توسط فاژهای لیتیک اجباری آلوده می شوند، قادر به بازیابی حیات خود نیستند.
جمعیت فاژ می تواند در پاسخ به افزایش تراکم باکتری تا یک نقطه افزایش یابد. این فرآیند دوز خودکار (auto-dosing) نامیده می شود.
باکتریوفاژها ذاتاً غیرسمی هستند زیرا از اسیدهای نوکلئیک و پروتئین تشکیل شده اند. با این حال، در برخی موارد، ویروس ها می توانند با سیستم ایمنی تعامل داشته باشند. بنابراین، اکثر درمان‌های فاژ از آماده‌سازی فاژی بسیار خالص استفاده می‌کنند.
در نتیجه ویژگی میزبانی بالای خود، باکتریوفاژها تنها گونه های خاصی از باکتری ها را آلوده می کنند. این منجر به حداقل یا بدون اختلال در فلور طبیعی می شود.
محدوده میزبان باریک اکثر فاژها تعداد انواع باکتری ها را محدود می کند که می تواند منجر به مکانیسم های مقاومت در برابر فاژ شود.
مکانیسم لیز باکتری توسط فاژها کاملاً متفاوت از آنتی بیوتیک ها است که امکان استفاده از فاژها را در برابر عفونت های مقاوم به آنتی بیوتیک فراهم می کند.
فاژهای جدیدی که در برابر بسیاری از باکتری های بیماری زا فعال هستند را می توان به راحتی از فاضلاب و سایر مواد زائد کشف کرد.
فاژها عوامل همه کاره هستند و بنابراین می توانند در ترکیب با آنتی بیوتیک ها استفاده شوند و همچنین می توانند به اشکال مختلف مانند مایع، کرم یا جامد تبدیل شوند.
فاژها قادر به پاکسازی بیوفیلم از برخی فاژهای باکتریایی در نتیجه توانایی آنها برای نفوذ فعال به بیوفیلم هستند.

محدودیت های فاژ درمانی

همه فاژها درمان خوبی ندارند و استفاده از فاژهای معتدل به عنوان دارو مشکل ساز است زیرا ممکن است منجر به تبدیل باکتری های حساس به فاژ به باکتری های غیر حساس و کدگذاری حدت باکتریایی شود.
از آنجایی که فاژها بسیار اختصاصی هستند و فقط تعداد کمی از باکتری ها را آلوده می کنند، محدوده میزبان باریکی دارند. در نتیجه، فاژهای مختلفی برای عفونت های باکتریایی مختلف مورد نیاز است.
از آنجایی که فاژها عوامل بیولوژیکی زنده مبتنی بر پروتئین هستند، امکان تعامل بین فاژ و سیستم ایمنی بیمار وجود دارد.
با توجه به تنوع گسترده فاژها، ایجاد یک کوکتل فاژ در مقایسه با طراحی یک رژیم برای درمان ترکیبی آنتی بیوتیک دشوار است.
فاژها اغلب توسط عموم مردم به اشتباه به عنوان معادل ویروس هایی که باعث بیماری های انسانی می شوند تفسیر می شوند که استفاده از آنها را محدود می کند.